Renal Replasman Tedavilerine Genel Bakış

Hemodiyaliz

Fizyolojik Prensipler:

Diyaliz yarıgeçirgen bir membran aracılığı ile molekül bileşimi farklı olan 2 solusyonun iletişimidir. Solusyondaki su ve solutler bu yarıgeçirgen membrandaki porlar aracılığı ile yer değiştirir. Hemodiyaliz işleminde membranın bir yanında hasta kanı diğer yanında ise diyalizat (diyaliz solusyonu) vardır, yarıgeçirgen zar ise diyalizer membranıdır.

Membrandaki porların aracılığı ile solutlerin yer değişimi 2 mekanizma ile gerçekleşir. Bunlardan birisi diffuzyon, diğeri ultrafiltrasyondur.

Diffuzyon ile solutlerin yer değiştirmesi rastgele bir moleküler hareketin sonucudur. Diffuzyonu belirleyen 2 ana komponent vardır: konsantrasyon gradienti ve molekül ağırlığıdır. Yarıgeçirgen bir membranın iki yanında yer alan solusyonlardaki bir solutun, bir taraftan diğer tarafa geçişi solut moleküllerinin birbiri ile çarpışma sıklığına bağlıdır. Dolayısı ile bu çarpışma sıklığıda solutun konsantrasyonu ile doğrudan ilişkilidir. Bu nedenle bir solutun net transfer hızı konsantrasyon gradienti ile doğru orantılıdır. Molekül ağırlığı fazla olan solutlerin transferi daha yavaş olur. Bunun nedeni hız ve büyüklüktür. Bir molekülün solusyon içerisindeki hareketliliği (velositesi) molekül ağırlığı ile ters orantılıdır. Velositesi yüksek olan küçük moleküller membranla daha sık çarpışacaklar ve diffuzyon ile transport hızı daha yüksek olacaktır. Bir solutun büyüklüğü (boyutları) molekül ağırlığı ile doğrudan ilişkilidir. Molekülün boyutu, membrandaki porların boyutuna yakın veya daha fazla ise transport olayı kısmen veya tamamen inhibe olacaktır.

Diffuzyonu belirleyen birbaşka komponent membran direncidir. Yapıca kalın olan, üzerindeki porların sayısı az olan ve por boyutları küçük olan membranların solut transportuna karşı gösterdiği direnç fazla olacaktır. Bunun aksine bazı yeni diyalizer membranları son derece ince olup büyük porlara sahiptir. Bu nedenle dirençleride düşüktür.

Ultrafiltrasyon (UF), yarıgeçirgen membran aracılığı ile olan solut transportunda bir diğer mekanizmadır. Su molekülleri son derece küçüktür ve tüm yarıgeçirgen membranları geçer. HD esnasında kan ve diyalizat kompartmanları arasındaki hidrostatik basınç farkına bağlı olarak su kandan diyalizata doğru hareket eder. UF hızı membran boyunca gerçekleşen, kan kompartmanındaki basınç ile diyalizat kompartmanındaki basınç arasındaki net farka bağlıdır. UF esnasında su ile birlikte porlardan geçebilecek diğer solutlerde sürüklenir.

Klinikte Diffuzyon ve Ultrafiltrasyon:

Klinikte membranın bir yanında kan diğer yanında diyalizat (diyaliz solusyonu) vardır. Diyalizat; Na, K, Cl, Mg, Ca, ve dekstroz eklenmiş ve yüksek derecede saflaştırılmış sudur. Ayrıca bikarbonat veya asetat eklenir. Üremik hastanın kanında biriken küçük molekül ağırlıklı yıkım ürünleri diyalizatta bulunmaz. Bu nedenle üremik kan yarı geçirgen membran aracılığı ile diyalizatla ilişkiye geçtiğinde bu istenmeyen solutler diyalizata geçecek, ve bu geçiş özellikle ilk anlarda çok daha fazla olacaktır. Gerçekte, kan ve diyalizat statik olarak yanyana getirildiğinde, kandan diyalizata solut geçişi başlar fakat bir süre sonra iki taraftaki konsantraston dengelendiğinde net solut transferi durur. Bu nedenle etkili bir iş yapmak için kan ve diyalizattaki solutlerin konsantrasyon farkının hep en fazla olması, konsantrasyon farkının korunması gerekir. Bunun sağlanması için, HD esnasında diyalizat kompartmanı devamlı olarak taze diyalizat ile doldurulmakta, diyalize olmuş kan diyalize olmamış kan ile yer değiştirmektedir. Normalde diyalizat akım yönü ile kan akım yönü birbirine terstir, bu karşıt yönlü akım diyalizerin tüm bölümlerimde konsantrasyon farkını en fazlaya çıkaran bir özelliktir.

İnterdialitik dönemde doğrudan ağız yolu ile alınan sıvının yada besinlerin metabolizması sonucu oluşan suyun hastadan çekilmesi amacı ile HD esnasında ultrafiltrasyon uygulanır. Haftada 3 kez HD uygulanan bir hastada diyaliz arası dönemde ortalama kilo alımı 1-4 kg arasındadır. Bu fazla kilonun 3-4 saatlik bir HD seansında hastadan alınması gerekir. Rutin HD uygulamasında kan kompartmanındaki basınç pozitiftir, diyalizat kompartmanındaki basınç ise genellikle negatiftir. Diyaliz solusyonunun giriş hattında bir klamp ile kısmi bir obstrüksiyon yaratılırsa diyalizat basıncı -450mmHg gibi düşük değerlere ulaşır. Kan ile diyalizat kompartmanları arasında yaratılan transmembran basıncı ile kullanılan diyalizerin suya olan geçirgenliği ultrafiltrasyon hızını belirleyen özelliklerdir. Klinik uygulamada genellikle 0.5-1.5 litre/saat hızda sıvı çekilmektedir.

Diyalizer

Diyalizat ve kanın geçtiği kompartmanlardan ve aradaki yarı geçirgen membrandan oluşur. Hollow-fiber ve paralel-plate olmak üzere 2 tipi vardır. Diyalizer membranları yapımında selluloz, takviye edilmiş selluloz (selluloz asetat, hemofan) ve sentetik maddeler (poliakrilonitril, polisulfon) gibi çeşitli maddeler kullanılır.

Damara Ulaşım

HD için hastanın damarlarının iyi korunması ve dikkatli kullanılması temel gerekliliktir. HD esnasında gereken dakikada 250-350 ml kadar kan akım hızını sıradan bir ven girişimi ile sağlamak olası değildir. Bu nedenle HD programına alınan bir hastaya bu kan debisini sağlamak için arterio-venöz fistül operasyonu yapılır. En çok tercih edilen bölge el bileği olup, sefalik ven ile radial arter veya dalları arasında anastomoz yapılarak, AV fistül oluşturulur. Bu bölgede sorun olduğu durumlarda antekubital bölge damarları tercih edilir. Hastanın yüzeyel damarlarının uygun olmadığı durumlarda arter ile ven arasına biolojik veya sentetik graftler konarak AV graft oluşturulur. Acil HD uygulanması gerektiğinde bu tipte damar yolu sağlanması mümkün olmadığından, subklavian ven, internal juguler ven yada femoral venin çift lümenli bir kateter ile kanulasyonu ile geçici damar yolu sağlanmış olur.

Antikoagulasyon

HD esnasında hasta kanı ıntravenöz kanüller, tüpler, diyaliz membranı, yapıştırıcı maddeler ve infüzyon girişi gibi yabancı yüzeylerle temas haline gelir. Bu yüzeyler pıhtılaşma sürecini başlatabilir ve ekstrakorporeal dolaşımın fonksiyon bozukluğuna va parsiyel okluzyonuna neden olabilir. Bu nedenle HD esnasında antikoagulasyon uygulaması gereklidir. Bu amaçla heparin kullanımı günümüzde en çok kullanılan yöntemdir. Uygulanacak heparin miktarının belirlenmesi için hastanın tam kan parsiyel tromboplastin zamanı, aktive pıhtılaşma zamanı ve Lee-White pıhtılaşma zamanı dikkate alınır. Sabit infuzyon yöntemi veya aralıklı bolus yöntemi ile heparin verilir. Standart heparin dışında, düşük molekül ağırlıklı heparin, regional sitrat, prostanoidler yada antitrombosit ilaçlar diğer antikoagulasyon yöntemleri arasında sayılabilir.

HD Esnasında Gelişen Komplikasyonlar

Hipotansiyon, kramp ve bulantı-kusma ensık görülen komplikasyonlardır. Kan volumunun kısa zamanda veya gereğinden fazla azalması, vasokonstriksiyon yetersizliği ve kalb pompa fonksiyonlarının azalması hipotansiyonun en önemli nedenleridir. Kas kramplarının patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte hipotansiyon, kuru ağırlığın altına inilmesi ve kan sodyumunun akut olarak düşmesi sorumlu bulunmaktadır. Bunların dışında baş ağrısı, göğüs-sırt ağrısı, ateş-titreme, diequilibrium sendromu, hemoliz ve hava embolisi az görülen komplikasyonlardır.

HD Programının Belirlenmesi

Kronik böbrek yetersizliği olan bir hastada diyalize başlamak için göz önüne alınacak bir çok kriter vardır. Bunlar arasında hastanın residüel böbrek işlevlerinin miktarı, hastadaki üremik bulgular ve bunun böbrek dışı etki ve komplikasyonları, hastada katabolizmayı arttıran etkenlerin varlığı, hastanın diyaliz imkanlarını ve gereklerini yerine getirebilirliği (ulaşım ve hayat şartları gibi) sayılabilir. Hastaya haftada kaç gün ve kaç saat süre diyaliz uygulanacağına karar verirken kreatinin klirensi, metabolizma durumu, protein ve su alım miktarı, kullanılalacak olan diyalizerin etkinliği ve membran yapısı göz önüne alınır. Normalde her bir seans 4-5 saat olmak üzere haftada 3-4 kez uygulanabilir.

Periton Diyalizi

Periton boşluğuna glukozlu hipertonik solusyon vererek diffüzyon ve ultrafiltrasyon yöntemi ile kandan toksik maddelerin ve fazla sıvının uzaklaştırılması yöntemleridir. Periton zarı oldukça geniş bir yüzeye sahip (1-2 m2) biolojik bir membrandır. Bu membranın kan tarafında dakikada 70 ml. hızda kan akımı vardır. KBY olan bir hastanın periton boşluğuna uygun niteliklere sahip bir sıvı konduğunda kandaki toksik maddeler bu sıvıya geçer, bu işlem tekrarlandıkça toksik madde atılımıda tekrarlanmış olur. Periton diyalizi ile üremil toksinlerin temizlenmesinde solutlerin konsantrasyon gradienti, molekül ağırlığı, periton zarının resistansı, lenfatik ve portal kan akımı önem taşır.

Periton diyalizinin farklı uygulama yöntemleri vardır. Bunlardan birisi daha çok acil durumlarda uygulanan akut olarak rijit veya Tenckhoff kateter yerleştirilerek yapılan periton diyalizidir. Popularitesini kaybetmektedir. Genellikle 48-72 saat uygulanır ve kateter çekilir. İkincisi devamlı ayaktan periton diyalizi (CAPD)dir. Hastanın periton boşluğuna kalıcı olarak Tenckhoff kateter yerleştirilir, günde 4-5 değişim olmak üzere hasta kendisi periton diyalizini uygular. Devamlı periton diyaliz makinesi yardımı ile uygulama (CCPD) bir başka yöntemdir. Bunda geceleri periton diyaliz makinesi yardımı ile periton içerisindeki sıvı sirküle eder. Sabah hasta makineden ayrılır, periton boşluğu sıvı ile doldurulur, makineye bağlanırken bu sıvı tekrar alınır. Özellikle CAPD giderek popularite kazanan bir uygulama olup, günümüzde başarı ile kullanılmaktadır.

Periton diyalizinin kontrendikasyonları arasında adezyonlu peritonitler, pleura-periton ilişkisi olan kaviteler, geniş ve yeni abdominal insizyonlar, tanımlanmamış karın içi hastalıklar ve pankreatit sayılabilir. Periton diyaliz komplikasyonları arasında ise karın içi kanama ve ruptür, kateter tıkanması ve periton enfeksiyonu başta gelmektedir.

Böbrek transplantasyonu

Son dönem böbrek hastalığının seçkin tedavi yöntemidir. Ancak diyalize başlayan hasta sayısındaki daha fazla artış, diğer taraftan organ kaynaklarında yetersizlik nedeniyle tüm hastalara uygulanamamaktadır.

İmmunolojik Değerlendirme:

Nasıl ki kan transfüzyonu yaparken kan grubu ve Rh antijenleri uyumu gibi faktörler aranmakta, başarılı bir böbrek transplantasyonu için de alıcı ve verici arasında bazı immunolojik uyum parametrelerinin araştırılması gerekmektedir.

Kan grubu uyumu: böbrek nakli uygulanacak verici ve alıcı arasında kan grubu uyumu, AB genel alıcı O genel verici prensibine göre yapılır. Rh faktörü uyumlu değildir. Kan grubunda major uyumsuzluk olduğunda hiperakut rejeksiyon ortaya çıkar.

Cross match: alıcının serumunda vericinin lenfositlerine karşı sitotoksik antikorların olup olmadığını araştıran bir yöntemdir. Alıcı serumunda anlamlı miktarda bu tip antikorların varlığında hiperakut rejeksiyon ortaya çıkar.

Doku tipi uyumu: alıcı ve verici arasında Class I ve Class II major doku uyuşum antijenleri saptanır. Anne yada baba ile çocuk arasında 1 haplotip uyum beklenir. Kardeşler arasında bakıldığında % 50 olasılıkla 1 haplotip uyum, % 25 olasılıkla 2-haplotip uyum vardır, % 25 olasılıkla hiç uyum saptanmaz. Kadaverik verici ile alıcı adayı arasında akrabalık ilişkisi olmayacağı için haplotip esasına göre değil, 6 antijenden uyan ve uymayanların sayısına göre değerlendirme yapılır. Örneğin 4 antijeni ortak, 2 antijeni benzemeyen çiftler için 2 antijen uyumsuz (mismatch) terimi kullanılır.

Aktarılan böbreğe karşı immun yanıt: aktarılan böbreğin alıcı tarafından tanınıp reddedilmesi (rejeksiyon) hastanın immun yanıtı ile ve uygulanan immunosupresif tedavinin etkinliği ile belirlenir. Böbrekle aktarılan yabancı antijenler ya donore ait yada alıcıya ait antijeni sunan hücreler tarafından işlenerek alıcının T lenfositleri (Class I – CD8+ sitotoksik, Class II- CD4+ T helper/inducer) tarafından tanınır. CD4+ hücrelerin antijenle uyarılması, sitokin (örneğin interlökin 2, interferon gama) salınımına neden olur. Böylelikle B lenfosit farklılaşması ve çoğalması uyarılarak antikor sentezi başlar. Bir yandan dolaylı olarak sitokin etkisiyle, diğer yandan doğrudan CD8+ hücrelerin aktivasyonu ve proliferasyonu aktarılan organa karşı sitotoksik bir immun yanıt başlatır.

Verici tipi ve değerlendirilmesi:

Canlı ve kadavra olmak üzere 2 tip verici kaynağı mevcuttur. Canlı vericiler anne, baba, kardeş gibi 1. ve 2. derece akrabalar olmaktadır. Bunun dışında, özellikle yabancı ülkelerde, yakın arkadaş, sevgili gibi duygusal bağımlılık gösteren bireyler arası transplantasyona izin verilmektedir. Böyle bir yaklaşımın organ ticaretini tetikleyebileceği için ülkemizde bu tip uygulamaya izin verilmemektedir. Ancak istisnai bir durum olarak, aralarında kan bağı bulunmamasına rağmen eşler arası transplantasyon (hem duygusal hem de resmi yakınlık) yapılabilmektedir. Medikal açıdan bakıldığında organ vermeye engel teşkil eden durumlar şöyledir: 18 yaşın altı, 65 yaşın üzerinde olmak, genel anestezi almaya engel solunum yada kardiyak hastalığı olmak, proteinüri, hematüri, nefrolitiyazis, ürolojik anomali, renal fonksiyon bozukluğu gibi böbrek hastalığı belirtilerine sahip olmak, ailede diyabetes mellitus, herediter nefrit, polikistik böbrek hastalığı gibi bir öyküye sahip olmak.

Kadavra adayı olabilmek için beyin ölümü tanısı elektroensefalografik olarak kanıtlanmalıdır. Bunun için nöroloji, nöroşirurji, kardiyoloji gibi bilim dallarının ortak kararı gereklidir. Beyin ölümü tanısı sonrası, hastanın sağlığında vermiş olduğu bir organ bağışı beyanı ve yakınlarının onayı olmalıdır. Bu kriterler karşılandığında hasta potansiyel bir verici olarak değerlendirilir ve medikal yönden incelemeler başlar. Yoğun bakım kliniğinde yattığı sürece hipotansif atakların olmaması, idrar çıkışının devam etmesi, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının normal olması, ateş-sepsis-aktif enfeksiyon olmaması gereklidir. Bu kriterleri taşıyan verici adayları ameliyathaneye alınarak organların çıkarılması için opere edilirler. Elde edilen organlar, uygun alıcı bulunup transplante edilinceye kadar koruyucu solusyonlar içerisinde saklanır.

İmmunosupresif Tedavi:

Böbrek transplantasyonu sonrası organın alıcı tarafından rejeksiyonunu önlemek amacı ile bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar kullanılmalıdır. Bu ilaçlar immunosupresif ilaçlar olarak adlandırılır.

Kortikosteroidler: hem uzun süreli immunosupresif, hem de akut rejeksiyonların tedavisi için kullanılır. T hücre proliferasyonunu, t hücre ve antijeni sunan hücreler tarafından yapılan sitokin (IL-1, IL-6, IFN gama, TNF alfa gibi) salınımını inhibe eder. Bunun sonucunda makrofaj ve monositlerde sitokin RNA transkripsiyonu inhibe olur, monosit migrasyonu bozulur ve lenfopeni meydana gelir. Başlangıçta ve akut rejeksiyon atakları sırasında yüksek dozlar kullanılmakla birlikte, idame olarak 5-10 mg/gün dozlar tercih edilir. Glukoz intoleransı, akne, cushingoid görünüm, obesite, osteoporoz, hipertansiyon, tuz retansiyonu, katarakt, osteoporoz, avasküler kemik nekrozu gibi yan etkiler yapabilir. Bu nedenle transplantasyondan 6-12 ay içerisinde tam kesilerek, diğer ilaçlarla idame mümkündür.

Azatioprin ve mikofenolat mofetil: her iki ilaçta purin antagonistidir. Hücre aktivasyon ve poliferasyonunu engeller. Azatioprin genellikle 1.5-2 mg/kg/gün ve mikofenolat mofetil ise 1-2 gram/gün olarak kullanılır. Azatioprin için en önemli yan etki kemik iliği inhibisyonu ve hepatotoksisitedir. Mikofenolat mofetilin kemik iliği üzerinde daha az yan ekisi olduğu belirtilmekle birlikte, bulantı, kusma, karın ağrısı gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkileri fazladır.

Siklosporin ve takrolimus: kalsinörin inhibitörü olarak bilinirler. T hücreleri içerisindeki aktivasyon genlerini baskılayarak interlökin üretimini azaltırlar. Siklosporin 8-10 mg/kg/gün, takrolimus 0.02 mg/kg/gün dozlar ile tedaviye başlanır. En önemli yan etkileri hipertansiyon ve nefrotoksisitedir. Bunun dışında Siklosporine bağlı hirsutismus, gingival hiperplazi, tremor, ve takrolimusa bağlı diyabet, nörolojik yan etkiler görülebilir. Her iki ilaç için de geçerli olmak üzere, uzun dönem kullanılmalarında enfeksiyon ve malinite gelişim riski artmıştır. Sonraki dozlar kanda ilaç düzeyi ölçülerek devam ettirilir. Diltiazem, eritromisin, ketokonazol gibi ilaçlar, kan düzeylerini arttırır. Rifampisin, fenitoin ise tam tersine azaltır. Bu nedenle, başka ilaçlar ile birlikte kullanılacaksa etkileşim olup olmadığı araştırılmalı, dozlar buna göre ayarlanmalıdır.

Transplant organ rejeksiyonu:

Hiperakut rejeksiyon: transplantasyon operasyonu sırasında vasküler anastomoz sağlanınca yada birkaç saat içerisinde saptanır. ABO uygunsuzluğu olan yada cross match pozitif olan durmlarda görülür. Önceden alıcıda var olan humoral antikorlar aracılığı ile olur. Tedavisi mümkün değildir. Aktarılan böbrek çıkarılmalıdır. Günümüzde kan grubu tayini ve duyarlı cross match yöntemleri sayesinde çok az görülmektedir.

Akut rejeksiyon: aktarılan organa karşı hücresel tipte bir immun yanıtın sonucudur. En sık ilk 3 ay içerisinde görülür. Hastaların % 20-50 kadarı en az 1 akut rejeksiyon atağı geçirirler. Hiperakut rejeksiyon gibi çaresiz bir durum değildir. Kreatinin düzeyinde ani bir yükselme saptanması ile tanınır. Kretainin yükselmesi (allograft disfonksiyonu) yapabilecek obstrüksiyon, ilaç, enfeksiyon, hipovolemi, vasküler anastomoz sorunları gibi diğer nedenler ekarte edilir. Tanı biyopsi ile konur. Tedavide 3 gün süreyle 500-1000 mg metilprednisolon intravenöz (yada poliklonal veya monoklonal antilenfosit preparatlar-ATG, OKT3) kullanılır.

Kronik rejeksiyon:böbrek fonksiyonlarında yavaş ilerleyen fakat sürekli bir kötüleşme ile karakterizedir. Aktarılan organa karşı düşük düzeyde de olsa sürekli bir immun yanıt, geçirilen yada devam eden akut rejeksiyonlar gibi immunolojik faktörler sorumlu olabilir. Bunun dışında hipertansiyon, hiperlipidemi, nefrotoksik ilaçlar gibi nonimmunolojik faktörler de katkıda bulunabilir.

Böbrek transplantasyonu sonrası gelişen komplikasyonlar:

Erken dönemde enfeksiyonlar en önemli sorundur. İmmunosupresif tedavi alan hastalarda görülen fırsatçı enfeksiyonlar (sitomegalovirus, kandida, aspergilloz, pnomosistis karinii) görülebilir. Geç dönemde ise kronik karaciğer hastalığı, kardiyovasküler hastalık, malinite gelişimi, hiperlipidemi, eritrositoz, hastanın kendi böbrek hastalığının aktarılan böbrekte tekrarlaması gibi sorunlarla karşılaşıla bilinir.